csol狼队: 制藥工藝學緒論

制藥工藝學 主講人 盧定強[email protected]本課程制藥工藝學主要包含兩部分內容： 化學制藥工藝學 生物制藥工藝學本課程是制藥專業的主干課程，希望大家 能夠認真學習。 化學制藥工藝學第一章 緒論第一節 化學制藥工藝學的研究對象和內容化學制藥工藝學 是研究藥物合成路線、工藝原理、工 業生產過程及實現其最優化的一般途徑 和方法的一門科學。 研究對象：合成路線、工藝原理、工業生 產過程 物理化學 有機合成化學分析化學 化學制藥工藝學 藥物化學 有機化學 化工過程與設備研究內容：1）化學制藥工藝路線的設計和評價及選擇 方法。2）化學合成制藥的工藝研究技術，反應條 件與影響因素是藥物工藝研究的主要任 務。3）中試放大，生產工藝規程，安全生產技 術。4）“三廢”防治。第二節 化學制藥工業的特點及其在化 學工業中地位1.化學制藥工業的特點1）和人類生活休戚相關的，長盛不衰，長 期高速發展的工業。2）以新藥研究與開發為基礎的工業。3）利潤比較高，專利?；ぶ苊?，競爭激烈 的工業。2.其在化學工業中地位 第二或第三名。 自行熟悉GMP，GLP，GCP，GSP等含義。GMP 藥品生產質量管理規范GLP 實驗室試驗規范GCP 臨床試用規范GSP 醫藥商品質量管理規范 新藥研究與開發1）原創性新藥研究開發，創制新穎的化學結構的新化學本體（NCEs）。 2）模仿性（me－too）新藥創制，即在不侵犯別人知識產權的情況下，對新出現的、很成功的突破性新藥進行較大的化學結構改造，尋求作用機理相同或相似，并具有某些優點的新化合物。3）已知藥物的化學結構修飾以及單一對映體或異構體的研究和開發（延伸性研究開發。4）應用生物技術開發新的生化藥物。5）現有藥物的藥劑學研究開發。6)新技術路線和新工藝的研究開發。專利的問題 第三節 國內外化學制藥工業的發展和 現狀1.國外化學制藥工業發展的特征和趨 勢? 新藥研究開發競爭加劇 新藥層出不窮，品種更新加快；新藥創制的難度愈來 愈大，管理部門對藥品的療效和安全性的要求越來越 高，使得研究開發的投資劇增；制藥工業作為一個高 技術行業，需要高知識含量。? 巨型企業增多。? 重視科技信息，開展預測及新藥評 價工作。2.我國化學制藥工業發展和前景仿制為主，現已行不通。創制有特點，青蒿素（自主知識產權）， 難度大。中國化學制藥工業出路在哪里？ “有所為，有所不為”方針 加強中藥二次創新 摒棄悲觀情緒，積極行動 未來仍屬于中國 第二章 藥物工藝路線的設計和選擇第一節 慨述藥物工藝路線—具有工業生產價值的合成途徑，稱為藥 物的工藝路線或技術路線。 藥物生產工藝路線是藥物生產技術的基礎和依據。它的 技術先進性和經濟合理性，是衡量生產技術高低的尺 度。藥物工藝路線的設計——無現成的工藝路線，則需設計藥物工藝路線的選擇——有多條工藝路線，則需擇優 第二節 藥物工藝路線的設計藥物結構的剖析 在設計藥物的合成路線時，首先應從剖析藥 物的化學結構入手，然后根據其結構特點，采 取相應的設計方法。 藥物剖析的方法：1）對藥物的化學結構進行整體及部位剖析 時， 應首先分清主環與側鏈，基本骨架與功能基團， 進而弄清這功能基以何種方式和位置同主環或 基本骨架連接。2）研究分子中各部分的結合情況，找出易 拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設計合 成路線時的連接點以及與雜原子或極性 功能基的連接部位。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；4）功能基的引入、變換、消除與?；?；5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合 成等。 CH H C 3 布 洛 芬 3 CH C COOH H3C H H H3C C COOH酮 基 布 洛 芬 O CH3 C COOH 奈 普 生 H CH3O 苯 氧 布 洛 芬 鈣 O CH 2＋ 3 Ca ● H2O C COO- H 2 苯丙酸類抗炎藥1.類型反應法類型反應法——指利用常見的典型有機化學反應 與合成方法進行的合成設計。 主要包括各類有機化合物的通用合成方法，功 能基的形成與轉化的單元反應。人名反應等。 對于有明顯類型結構特點以及功能基特點的化 合物，可采用此種方法進行設計。例 抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑） Cl Cl C H 6 5 N C6H5 N N Cl + HN C H 6 5 C6H5 克 霉 唑 鄰 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷 咪 唑 5線 路1 Cl Cl Cl C6H5 C6H5 2C H , Mg,乙 醚 SOCl2 COOC2H5 6 6 OH Cl C6H5 C6H5 鄰 氯 苯 甲 酸 乙 酯 5線 路 2 CCl4 + 3C6H6 （C6H5)3CCl Cl Cl Cl C6H5 C H , AlCl CH Cl2, PCl5 6 6 3 Cl 3 CCl3 C6H5線 路 3 Cl Cl Cl C H , AlCl SOCl2 6 6 3 COOH COCl COC6H5 鄰 氯 苯 甲 酸 Cl Cl Cl C6H5 C H , AlCl Cl PCl5 Cl 6 6 3 C6H5 C6H52.分子對稱法分子對稱法——有許多具有分子對稱性的藥物可 用分子中相同兩個部分進行合成。例1 雌激素類藥物已烯雌酚、已烷雌酚 C H 2 5 H H HO